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          公司新聞
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          Nature揭秘:好“鄰居”如何“喂養”癌細胞?
          2016-10-10 12:10   查看  
          導讀
          癌細胞為了生存可謂是“絞盡腦汁”。8月10日,發表在Nature上的一項研究發現,在胰腺癌中,鄰近的非癌細胞能夠通過自噬過程降解自身的蛋白質,釋放一種氨基酸供癌細胞使用。那么,這個“好鄰居”是誰?癌細胞又是如何從“好鄰居”巧借“糧食”的呢?

          Costas A. Lyssiotis (左)& Alec C. Kimmelman

          哈佛醫學院的 Alec C. Kimmelman博士和密歇根大學的Costas A. Lyssiotis博士是本研究的共同通訊作者。他們領導的科學家小組首次揭示出,胰腺癌細胞可通過發送信號到星狀細胞(stellate cells),使后者將自己的細胞部件分解為基礎材料,其中包括了丙氨酸。隨后,癌細胞會將丙氨酸吸收到線粒體中,代替葡萄糖,作為新的燃料(fuel)來源。

          癌細胞如何“巧用”鄰居?

          這一研究發現,在癌細胞線粒體代謝期間,星狀細胞分泌的代謝物增長了20%-40%。隨后,研究小組想要確認,癌細胞究竟吸收了哪種分泌代謝物,從而促進線粒體代謝的增加。

          通過對約200種代謝物的分析,科學家們發現,丙氨酸和天冬氨酸符合這一模式,并且,只有丙氨酸顯著增加了線粒體代謝和腫瘤細胞增殖。那么,癌細胞究竟是如何利用這些丙氨酸的呢?

          研究小組通過對丙氨酸中的碳分子進行標記證實,腺癌細胞會將丙氨酸轉變為丙酮酸,然而進入三羧酸循環。丙酮酸是線粒體三羧酸循環中的關鍵分子,通常通過醣酵解過程產生。它的另一種潛在來源是丙氨酸轉氨作用。這一作用能夠發生在胞液(cytosol)或線粒體中。

          這一研究發現,星狀細胞提供的丙氨酸主要在線粒體經過轉氨作用變成丙酮酸,隨后進入三羧酸循環,為癌細胞提供能量和脂質分子。不過,目前并不清楚為何丙氨酸會特異性地進入線粒體中。另一個重要的發現是,通過使用丙氨酸,腫瘤細胞能夠將葡萄糖應用到其它關鍵通路中,如產生DNA基本材料的通路。

          Pancreatic stellate cells feed a tumour

          自噬作用發揮了關鍵作用

          研究小組發現,癌細胞是通過分泌一些未知的因子,向星狀細胞發出信號,從而借助上調自噬作用,使星狀細胞提供更多的丙氨酸。

          細胞自噬作用是指在饑餓狀態下胞質中可溶性蛋白和部分細胞器被降解成氨基酸等用于供能和生物合成的過程。近年來,許多研究表明,細胞自噬與個體發育、氧化性損傷保護、腫瘤細胞的惡性增殖及神經退行性疾病有關。

          細胞自噬一直被認為是只對細胞自身發揮作用,但這一研究卻有了新的發現。研究小組測試了癌細胞-星狀細胞代謝交互作用在小鼠腫瘤生長中的重要性。結果發現,當星狀細胞自噬作用被抑制時,腫瘤的生長也受到了很大程度的限制。

          應用前景

          事實上,癌細胞為了生存一直在“絞盡腦汁”。4月14日,發表在Cell雜志上的一項研究中,科學家們發現,癌細胞能夠通過使用突變基因強迫鄰近的健康組織幫助它們生長和擴散。健康細胞被“誘騙”后釋放獨特的生長信號,癌細胞借此增殖,但它們本身不能分泌這些信號。對癌癥代謝及生存機制的了解有助于為戰勝癌癥提供更多的依據。

          Kimmelman博士表示,這一研究提供了更多的證據表明,胰腺癌不僅使用的燃料不同,而且能夠比其它癌癥類型更有效的尋找到燃料。此外,這項工作還建立了腫瘤和星狀細胞之間一種新的關聯,有望幫助設計干擾這種驚人代謝過程的藥物。

          先前,紐約大學的Dafna Bar-Sagi博士領導的研究小組發現,胰腺癌細胞能夠在其表面產生一些囊泡,用以捕捉附近流動的蛋白,并通過一種叫做巨胞飲(macropinocytosis)的過程將這些蛋白拉進細胞中。目前,Bar-Sagi 和 Kimmelman正在進行合作研究,希望確定在饑餓的癌細胞中,巨胞飲和自噬是否形成了配合,輸送蛋白質和脂質到溶酶體中。

          Kimmelman說:“目前,有多個正在進行的臨床試驗在研究抑制溶酶體的藥物HCQ,這類藥物可能會同時下調自噬和巨胞飲作用。雖然這些早期試驗已取得了一些有前景的結果,但我們希望能夠開發出更有效的自噬和溶酶體抑制劑。


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